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在2010版GMP對確認和驗證的定義是：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的有文件證明的一系列活動。

 

為了深入細致了解驗證，今天我們將單獨講解驗證中清潔驗證的檢驗方法。從而確保清潔驗證的目的。

 

 

 

清潔的目的

 

 

清潔工藝的根本目的是為了除去產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染。清潔驗證則是為了證明清潔（工藝）（清潔SOP）能達到預期的清潔目的。

 

通過檢查（檢驗）產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染，所帶來的影響是否降低到足夠低。（在規(guī)定的范圍內）

 

清潔驗證要保證“設備/系統(tǒng)可以安全地生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品”，在一定程度等同于清潔工藝的安全評估。因此，清潔驗證所使用的檢驗方法十分重要，需要進行適當?shù)尿炞C。

 

 

 

 

檢驗方法的建立

 

 

1. 清潔驗證的檢驗需要建立專門的檢驗方法

 

原因如下：

① 檢驗的內容是殘留物，因此檢驗的限度值、線性范圍，都與產(chǎn)品的檢驗很有大的區(qū)別。

 

② 如果是外來污染物（如清潔劑），需要開發(fā)專門的檢驗手段。

 

③ 如果活性成分在清潔過程中發(fā)生降解，那么原有的方法可能就不再適用。

 

 

2. 檢驗方法建立的所需前提

 

① 確定清潔方法，包括具體的清潔工藝或清潔SOP。

 

② 確定取樣方法，因為不同的取樣方式會對檢測結果造成干擾。

 

③ 最重要的一點，確定殘留物及限度標準，圍繞殘留的性質和殘留限度的大小來選擇合適的檢驗方法。


 

檢驗方法應考慮的因素

 

 

1. 分析方法的選擇會受到實際情況的限制，選擇的出發(fā)點是該方法能滿足預期的目的。

 

2. 開發(fā)新的分析方法是，應考慮開發(fā)新的方法需要時間、人力、儀器成本。建議首先選用現(xiàn)有的分析方法，或對現(xiàn)有方法的限度之進行調整。比如：藥典、藥企的內控方法。

 

3. 要考慮到清潔工藝的干擾，如使用清潔劑，要包括對特定成分殘留的檢測，尤其是當清潔劑的PH值變化較大的，還要考慮到清潔劑對活性成分的影響。

 

4. 還需考慮取樣過程的影響，如使用棉簽擦拭時，需考慮方法的適用性，棉簽的干擾，棉簽對回收殘留物時的回收率的影響。

 

5. 但設備表面取樣時的回收可能低于100%時，需進行適當?shù)男Ｕ源_保檢驗方法的限度要求能夠達到。

 

6. 對特定的成分，還要考慮取樣至檢測的時間間隔，應評估貯存條件（時間、溫度、貯存的小瓶等）對樣品穩(wěn)定性的影響。

 

7. 如果活性成分在清潔過程中產(chǎn)生降解，還要考慮到對降解產(chǎn)物的分析，或采用一些非專屬性的方法。

 

 

 

 

檢驗的相關要求

 

 

清潔驗證的一個關鍵點是確定殘留限度，這里的殘留通常是指“產(chǎn)品殘留”（活性成份）的分析方法驗證。

通常情況下，清潔驗證的方法驗證與常用的方法學驗證一樣。

應按照《中國藥典》附錄9101進行，參照“雜質測定”中定量或限度的方法進行驗證，包括準確性、精密度、專屬性、線性和范圍，以及定量限和檢測限等內容，需要注意以下方面：

 

① 準確性和精密度的驗證通常只需要在殘留限度范圍進行，一般為殘留物限度的50%-150%，綜合回收率不低于75%，回收率的RSD應不大于10%。

 

② 定量限和檢測限必須低于樣品的可接受限度，而且最好是遠低于可接受限度，以確保清潔程序的耐用性。定量限通常達到限度標準的1/10，定量要求低于通常儀器分析的要求。

 

③ 專屬性方法應關注可能只有在清潔工藝中使用到的其他物質（例如清潔劑）可能帶來的干擾。

 

通常內毒素檢驗方法都是藥典方法，不需要進行正式的驗證，但需要確認其適用性。

 

經(jīng)批準的微生物檢驗方法也不需要額外的方法驗證。

 

 

 

方法驗證與回收率實驗

 

 

制藥企業(yè)GMP管理指南中提到“分析方法驗證方案可以只包括殘留物溶液的驗證，也可以包括取樣回收率研究，盡管取樣回收率研究可以獨立于分析方法驗證而單獨進行”。

 

但同時會用取樣回收率實驗（一般是用于擦拭法）來代替方法學驗證，這是不全面的，因為這二者還是有區(qū)別的。

 

原因如下：

① 清潔驗證最關鍵的是要“防止出現(xiàn)假陰性的情況”，可能是分析方法的靈敏度不夠；

 

② 也可能是取樣操作造成干擾， 或者回收率過低，影響因素較多。

 

從時間順序上來說，應該是先做方法學驗證，確認方法的可靠性后再進行取樣回收率實驗。（相對于方法學驗證，回收率實驗是對取樣方法的驗證）

 

二者關注的范圍也不同，分析方法的回收率范圍一般為定量限至限度標準（或120%），是為了確認檢驗方法有足夠的靈敏度。

 

而回收率的范圍一般在限度標準之上，是為了保證取樣操作的可靠性，在清潔不徹底時能夠有準確的取樣量。

 

同時，二者也有關聯(lián)，要考慮到取樣回收率對分析方法的影響，如果回收率低于100%時，分析方法的限度標準要經(jīng)過系數(shù)的較正，也要考慮檢測限/定量限是否能夠達到要求。